Ablohova kariéra začala v roce 2002, kdy jej jako dvaadvacetiletého mladíka najal Kanye West coby svého kreativního konzultanta. V té době Virgil dodělával titul architekta v Illinois, ale West v něm viděl o mnoho větší potenciál. Duo společně v roce 2009 nastoupilo do domu Fendi v Římě coby stážisté, kde oba měli poprvé možnost zblízka nahlédnout do světa módního průmyslu. Podle slov generálního ředitele Louis Vuittona Michaela Burke oba přinesli zcela novou atmosféru, která byla nepřehlédnutelná. Jejich náboj byl nevyčerpatelný, a rozhodně nebyl motivován penězi (oba totiž dostávali pouze $500 měsíčně).
Ablohův talent však nebyl koncentrován pouze na módu. Coby velmi úspěšný DJ (od roku 1998) také působil v hudebním světě. V roce 2011 spojil síly s Jay-Z, jemuž režíroval klip k albu Watch the Throne. Spolupráce mu vynesla nominaci na Grammy. Obal alba navíc navrhl Riccardo Tisci, tehdejší kreativní ředitel Givenchy.
Svou první oděvní značku Pyrex Vision založil v roce 2012. Flanelové košile od Ralpha Lorena za $40 nechal potisknout slovem Pyrex a číslem 23 (coby hold hrdinovi svého dětství – Michaelu Jordanovi), a následně kus prodával za $550. O rok později na svět přichází Off-White, kombinující streetwear, luxus, umění, hudbu a cestování, definující „šedou oblast mezi černou a bílou barvou“. V následujících dvou letech brand předvádí pánskou a dámskou kolekci na pařížském týdnu módy, kde má obrovský úspěch. Kombinace haute couture s dekonstruovaným streetwearem získává pozornost celého světa a Off-White postupně expanduje do USA, Číny a Japonska. „Uvozovky“ se stávají Ablohovým poznávacím znamením. Podle módních kritiků to byl právě on, kdo přiměl módní domy přeorientovat svou pozornost na pouliční, neformální módu.
Největší sláva k němu však přichází v roce 2018, kdy po svém mentorovi Kimu Jonesovi přebírá funkci kreativního ředitele pánského Louis Vuitton. V té době k němu coby stážista nastoupil i český designér Jan Černý.
Virgil Abloh se stává jedním z nejžádanějších designerů, jehož spolupráce neberou konce. Pro Serenu Williams navrhuje outfit na US Opening 2018, pro Nike vytváří speciální projekt tenisek s názvem „The Ten“, pro Rimowa navrhuje transparentní kufry, a spolupracuje také i se Švédským gigantem IKEA. Pro něj navrhuje kolekci limitovaného nábytku pro mileniály s názvem „MARKERAD“ zahrnující skříně, koberce, konfekční stolek a židle, včetně nového designu Frakta tašky s nápisem „SCULPTURE“. Pro Hailey (Baldwin) Bieber navrhuje svatební šaty a závoj, na němž do (svých slavných uvozovek) vyšívá nápis „Till death do us part“...
