Narodila se 15. listopadu 1887 na obilné farmě v Sun Prairie jako druhé ze sedmi dětí. Otci s irskými a matce s maďarsko-holandskými kořeny však muselo být záhy jasné, že Wisconsin jí začne být dříve nebo později těsný. Již v brzkém věku začala brát malířské lekce od místního umělce a rodiče jí v této vášni podporovali. Její cesta byla jasná a brzy ji zavedla i na Art Institute v Chicagu a úspěch zde přerušil pouze břišní tyfus, se kterým se musela léčit. Jakmile se zotavila, rozhodla se odjet do New Yorku a pokračovat ve zdokonalování se v uměleckém směru. Zde se seznámila s Alfredem Stieglitzem, který nejenže pořádal její první výstavu, ale také se stal jejím manželem.
Stieglitz byl uměleckým dealerem, který když dostal pod ruce dílo O’Keeffe, byl okamžitě okouzlen. Začal její obrazy vystavovat, ale také mezi nimi vzniklo pouto, který vyústilo jeho rozvodem v roce 1924 a svatbou s mladou malířkou. Ačkoliv byla Georgia jeho celoživotní múzou a existuje z této doby mnoho jejích fotografií, které rád fotil, jejich vztah nebyl vždy šťastným. V době, kdy měl Stieglitz aférku s Dorothy Normanovou, byla O’Keeffe hospitalizována s těžkými depresemi a poté začala trávit léta v Novém Mexiku. Po dalším nervovém zkroucení se do tamní pronajaté haciendy v podstatě přestěhovala natrvalo. Stieglitz zemřel na mozkovou trombózu v roce 1946 a ona se vrátila do New Yorku, kde však pouze urovnala svůj majetek a dědictví a v Novém Mexiku koupila vlastní dům, kde ji navštěvovalo mnoho přátel.
Dílo Georgii O’Keeffe, které je známé především maximalistickými květy, ve kterých mnoho lidí odkrývá ženské pohlavní ústrojí, ačkoliv ona sama ohledně tohoto tématu velice mlžila, přitahovalo značný komerční úspěch již během jejího života, avšak posmrtně se dočkala uznání největšího. V roce 2014 se její dílo Jimson Weed/White Flower No. 1 vydražilo za neuvěřitelných 44 105 000 dolarů a překonalo tak všechny dosavadní rekordy v rámci ženských umělkyň. Její muzeum bylo založeno v Santa Fe v roce 1997, jedenáct let po její smrti.
